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2024
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呼气VOCs代谢组学研究日盛，早筛与精准医疗迎来曙光，呼气检测临床应用潜力无限
人体呼出气挥发性有机物(volatile organic compounds，VOCs)分析在疾病初筛和早期识别中的应用愈发受到关注，呼气VOCs检测有良好的应用前景。
内容来源：颐通社
摘要：人体呼出气挥发性有机物(volatile organic compounds，VOCs)分析在疾病初筛和早期识别中的应用愈发受到关注，呼气VOCs检测有良好的应用前景。
一、呼气VOCs概述
1.1人体呼气中VOCs来源
人体呼气由气体、水蒸气和悬浮微粒三部分组成，来源于环境空气和体内细胞及微生物代谢；新陈代谢通过呼吸系统排出的气体主要是二氧化碳。主要成分有氮、氧、二氧化碳及小量惰性气体（氩、氪、氙、氖、氦等）。它们的比例，按容积百分比计，氮占71%、氧20.9%、二氧化碳0.03%、氩0.934%，其余的总量不超过0.0025%。
挥发性有机化合物(volatile organic compounds，VOCs)，按照世界卫生组织（WHO）1989年的定义，指沸点在50～260℃之间，室温下饱和蒸气压超过 133.32Pa，在常温下以蒸气形式存在于空气中的一类有机物，可分为烷类、芳香烃类、烯类、卤烃类、酯类、酮类和其他化合物。
呼气中VOCs的来源包括环境（外源性）、宿主（内源性）及微生物群（居住在口腔、肺部和肠道的微生物）。外源性VOCs可产生于人类生产活动、自然植物释放等多种过程，通过呼吸进入人体或直接通过皮肤吸收。内源性VOCs可产生于人体内多种不同的生化反应过程中，如维持细胞膜完整性、能量代谢、氧化应激等各种基本细胞功能均与VOCs产生有关。目前认为，氧化应激可能是内源性 VOCs产生的主要过程。呼气中大部分VOCs来自外源性，但内源性和微生物VOCs在临床上更有意义。
呼气中的VOCs包括碳氢化合物（芳香族和脂肪族）、含氧有机物（醛、醇、酚、羧酸、醚和呋喃）、烷烃、烯烃、醛酮类化合物、含硫化合物和含氮化合物等。呼出气凝集物（EBC）还包括更大的化合物，炎症因子、细胞因子、蛋白、基因等，如microRNA、肽类等。
二、呼气VOCs代谢组学临床研究日盛
2.1 呼气代谢组学概述
代谢组学是继基因组学、蛋白质组学、转录组学之后发展起的新兴学科，是一种自上而下的系统生物学研究方法。
代谢组学的研究对象，是内源性代谢物质(中间或代谢终产物), 机体内生理、病理或其他因素变化都会影响代谢物的浓度或使代谢流发生改变，通过分析代谢物在体液及组织内的变化规律, 可从生物整体分析基因表达、蛋白质调节等内外因素对机体状态的影响。因此，代谢组学技术能更真实地反映机体的实际情况。
代谢组学在医学、环境暴露学、分子流行病学等领域意义重大。在癌症早筛方面，代谢组学能够从机体动态代谢途径寻找肿瘤标志物,有助于肿瘤早期发现,实现肿瘤无创伤诊断。目前，已应用到前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤的筛查、诊断和治疗等过程中。
人体呼气中VOCs很多来自于人体内源性的生理和病理反应。
在病理过程中，细胞代谢的改变会导致生化反应产物VOCs的变化。与癌症相关的病理机制包括缺氧、细胞过度增殖、过度炎症和活性氧活跃等，都会导致局部和系统性的VOCs种类和浓度发生明显变化。例如在缺氧和/或炎性疾病中，癌症微环境中的氧化应激促使烷烃和甲基化烷烃形成；癌症患者中细胞色素P450酶的过度活化，会提高乙醇水平；局部缺氧引起的过度细胞增殖导致无氧呼吸，产生能量的糖酵解途径释放出酮和醇。这意味着，VOCs可以作为对人体生理病理状况做出全面判断的重要标志物。VOCs采集过程简单无创，有望成为一种疾病早期识别和连续监控的重要标志物。
呼气代谢组学（breath metabolomics），便是通过检测人体呼气中VOCs的分布差异，实现人体健康状况的诊断与监测。
2.2 呼气VOCs代谢组学研究日盛 临床应用获广泛证实
早在古希腊时期，人们便认识到呼吸气味可用于疾病识别。随后人们逐渐认识到糖尿病患者会有“水果味”（丙酮），晚期肝病患者会有“霉味”，肾衰竭患者会有“鱼腥味”“尿味”、肺脓肿患者会有“腐臭味”，慢性萎缩性胃炎患者会有“食物发酵味道”等。
确认呼气VOCs与特定疾病的关系，需要大量严谨的临床试验，通过VOCs呼气分析仪器采集病人与健康人的呼气图谱进行对比，找到重复且有差异的VOC分子组合作为疾病生物标志物进行疾病判断。通过对由上百种呼气VOCs分子组成的图谱进行信号模式识别，可同时诊断十几种甚至更多种疾病；通过医疗大数据和深度学习技术，更能进一步提高诊断的精准性并扩大适应证。
自20世纪70年代，诺贝尔奖得主美国化学家Linus Pauling使用气相色谱仪检测到人类呼气中200多种VOCs之后，越来越多的科研团队在研究呼气代谢组学。近几十年来，越来越多的研究开始探讨通过检测人体VOC水平进行疾病诊断的可行性，并取得了大量进展。
通过大量回顾性/前瞻性临床研究，逐步对于某些疾病与呼气VOC分子的关联获得了明确清晰的证据。呼气检测基础研究已相当充分，具备了临床应用条件。
目前，宿主产生的VOCs是与临床疾病相关研究最多的，用于诊断研究的VOCs主要包含：
化合物类别 | VOCs | 代谢途径 |
氧化合物 | 乙醇、甲醇、 2-丙醇、丙酮和乙醛 | 乙酞乙酸脱羧、异丙醇或2-丙醇脱氢 |
碳氢化合物 | 乙烷、戊烷和异戊二烯 | 自由基介导的脂质过氧化 |
含硫化合物 | 甲基硫醇、乙基硫醇和二甲基硫醚 | 蛋氨酸通过转氨途径的不完全代谢 |
含氮化合物 | 二甲胺，三甲胺和氨气 | 氨基酸转氨转尿素途径 |
图表2 呼气VOCs化合物分类
Oxford Academic的《Human Breathomics Database》收录了来自至少2000篇研究文献，确定了近60种疾病和呼气中VOCs疾病信号分子的关联，这些相关性涉及数十万临床样本的支持。
很多人群研究发现呼气VOCs种类和水平的变化与多种疾病的发生存在关联。如：
（1）肺癌：苯、丙醇、苯乙烯、戊烷等在多项研究中均被识别为肺癌的可能标志物 。1999年Michael Phillips首次提出并确定了22种与肺癌相关VOCs：研究样本108例，包括60位肺癌和48位非肺癌呼吸道疾病患者；肺癌相关VOCs的筛选工作发展迅速，尤其在筛选新的肺癌气体标志物和寻找与肺癌相关VOCs的特异组合上。有研究表明，呼出气数种VOCs诊断肺癌的敏感性和特异性较高，分别可达80%和100%。
（2）呼吸系统慢性病：庚酮、戊酮等醛酮类VOCs以及乙烷、戊烷等烷烃被证明与多种呼吸系统慢性疾病，如慢肺阻、肺部纤维化、哮喘等存在显著的关联 。
（3）肝癌：研究者应用 SPME-GC-MS 检测肝癌患者呼气，发现 3-羟基-2-丁酮、苯乙烯、癸烷可以作为肝癌潜在的标志物，其中 3-羟基-2-丁酮被认为最有诊断价值；这些标志物诊断肝癌的敏感性和特异性可达到 86.7% 和 91.7%。
（4）乳腺癌：Michael Phillips 等将 GC-MS 技术用于乳腺癌的诊断，敏感性和特异性分别为 93.8% 和 84.6%。其他研究还包括结直肠癌、胃癌、前列腺癌、恶性间皮瘤、食管癌等，以及感染性疾病，慢性疾病如帕金森、阿尔兹海默病、糖尿病、慢性肾病、肝硬化等，这些疾病患者呼出气中同样被发现可能存在呼出气VOCs的准确水平。
这些研究成果让人们看到了呼气VOCs检测分析在全身多种癌症诊断方面的巨大潜力和广阔前景。人体呼气VOCs检测作为一种非侵入性、无损的检测手段，近些年在疾病检测领域已成为世界范围内的研究热点。
万盈美呼气检测技术引领行业发展
万盈美公司专注于呼气检测技术的研究和应用。公司的科研团队自2012年以来一直致力于呼出气分析技术的研究，并在质谱检测、光谱检测、传感器检测、辅助诊断模型建立方面积累了丰富的研究基础。创新性地开创了基于“呼出气VOCs指纹图谱+人工智能分类模型”的疾病筛查/辅助诊断方法。
公司使用的质子转移反应飞行时间质谱（PTR-TOFMS）技术是国际领先的直接进样质谱分析技术，具有高灵敏度、高选择性、超低检测限<10 ppt（10-12）、高通量的优点。公司基于该技术的“呼出气体检测仪”通过了天津市药品监督管理局的前置审批，并于2023年10月31日获得二类医疗器械注册证（津械注准20232070288），是国内首台基于质子转移反应飞行时间质谱技术的呼出气体检测仪。
今年以来，万盈美凭借自身技术实力密集地荣获全国多个荣誉奖项，今年6月，在“海河之星”——最具投资价值企业评选系列活动的总决赛中，万盈美以出色的技术和快速成长荣获“优质创新企业”称号。6月16日，又获得第三届ZAODX世界肿瘤早筛大会金筛奖“科研成果转化奖”。今年9月，万盈美通过在生物科技领域的卓越表现与创新能力，荣获“国家科技型中小企业”称号，夺得“第六届医疗器械创新创业大赛”三等奖，同时也进入首届“南山杯”呼吸健康科创·科普大赛全国50强。
这些成就不仅展示了万盈美在呼气检测领域的创新实力，也反映了业内的专家和投资人士的高度认可，同时也体现了万盈美为整个医疗健康行业的发展做出的卓越贡献。
公司持续投入技术创新，借助研究团队脱胎于“北京协和医学院”的优势，万盈美在呼出气诊断的临床试验方面不断取得突破，和中国医学科学院肿瘤医院、天津市肿瘤医院、天津市胸科医院、天津医科大学总医院、河北医科大学第一医院联合开展基于呼出气分析技术的肺癌、阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭等疾病的筛查和辅助诊断研究。目前，针对肺癌的呼出气筛查/辅助诊断的临床前瞻性研究已进展到真实场景（对比LDCT）验证阶段。
除继续研发创新型呼出气辅助诊断技术外，万盈美现阶段向体检机构、企业、个体和社区提供基于呼气代谢组学的LDT（实验室开发检测）肺癌早筛和结节癌变的健康预警服务。目前，已向多家企业提供基于自测采样的肺癌呼出气分析服务。2024年9月，万盈美与圆心科技集团、北京慢性病防治与健康教育研究会肿瘤预防与健康管理专业委员会共同签署“单病种居家筛查创新项目战略合作协议”。
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